Analiza przeżycia - krzywa Kaplana-Meiera, test log-rank i regresja Coxa

Analiza przeżycia to zestaw metod do badania czasu, jaki upływa do wystąpienia określonego zdarzenia, np. zgonu, nawrotu choroby, powstania odleżyny czy ponownej hospitalizacji. Jej cechą wyróżniającą jest uwzględnienie obserwacji cenzurowanych, czyli osób, u których do końca obserwacji zdarzenie nie wystąpiło.

Mimo nazwy zdarzeniem wcale nie musi być zgon. W pracach z pielęgniarstwa, fizjoterapii i medycyny analizuje się czas do upadku, infekcji, wypisu, powrotu do pracy czy przerwania terapii. W tym wpisie pokazujemy trzy podstawowe narzędzia: krzywą Kaplana-Meiera, test log-rank i regresję Coxa, a wszystko na przykładzie liczbowym z oddziału szpitalnego, razem z zapisem wyników w APA 7.

Kiedy analiza przeżycia, a nie zwykły test

Wyobraź sobie badanie, w którym obserwujesz pacjentów przez 28 dni i notujesz, kiedy pojawiła się odleżyna. Część pacjentów zostaje wypisana po tygodniu bez odleżyny, część kończy obserwację bez zdarzenia. Gdybyś porównał tylko odsetki pacjentów z odleżyną, zgubiłbyś informację o tym, kiedy ją mieli. Gdybyś porównał czasy testem U Manna-Whitneya, musiałbyś albo wyrzucić wypisanych, albo udawać, że zdarzenie nastąpiło w dniu wypisu. Oba wyjścia zniekształcają wynik.

Analiza przeżycia wykorzystuje każdą osobę dokładnie tak długo, jak długo była obserwowana. Pacjent wypisany w 9. dniu bez odleżyny wnosi informację, że przez 9 dni jej nie miał, a dalej po prostu nie wiadomo. Jeśli interesuje Cię wyłącznie to, czy zdarzenie wystąpiło w ustalonym oknie czasu, a wszyscy byli obserwowani tyle samo, wystarczy regresja logistyczna.

Cenzurowanie: czym są dane cenzurowane

Obserwacja jest cenzurowana prawostronnie, gdy wiesz, że zdarzenie nie wystąpiło do pewnego momentu, ale nie wiesz, co działo się dalej. Typowe powody to koniec badania, wypis, przeniesienie na inny oddział, rezygnacja z udziału albo zdarzenie konkurencyjne, np. zgon przed powstaniem odleżyny. Metody opisane niżej zakładają, że cenzurowanie jest niezależne od ryzyka zdarzenia. Jeśli wypisuje się głównie pacjentów w lepszym stanie, to założenie jest naruszone i trzeba to omówić w ograniczeniach badania.

Dane przygotowujesz w dwóch kolumnach: czas obserwacji (np. w dniach) i status zdarzenia (1 = zdarzenie wystąpiło, 0 = obserwacja cenzurowana). Czas liczysz od wspólnego punktu startu, np. przyjęcia na oddział, a nie od daty kalendarzowej.

Krzywa Kaplana-Meiera: jak się ją liczy

Estymator Kaplana-Meiera (Kaplan i Meier, 1958) szacuje prawdopodobieństwo, że zdarzenie nie wystąpi do czasu t. W każdym momencie, w którym ktoś ma zdarzenie, mnożysz dotychczasowe prawdopodobieństwo przez odsetek osób z grupy ryzyka, które zdarzenia nie miały.

S(t) = ∏ (1 - d_i / n_i)
d_i: liczba zdarzeń w czasie t_i, n_i: liczba osób w grupie ryzyka tuż przed t_i

Mały przykład: 8 pacjentów, czasy w dniach 3, 5+, 6, 8, 8, 10+, 12, 15+ (plus oznacza obserwację cenzurowaną).

Pacjent cenzurowany w 5. dniu nie obniża krzywej, ale od 6. dnia nie jest już liczony w grupie ryzyka. Dlatego w 6. dniu ryzyko dotyczy 6, a nie 7 osób. Na wykresie krzywa ma postać schodków, które opadają tylko w chwilach zdarzeń, a obserwacje cenzurowane zaznacza się pionowymi kreskami.

Mediana czasu przeżycia i odczyty z krzywej

Medianę odczytujesz jako najkrótszy czas, w którym krzywa spada do 0,5 lub niżej; w małym przykładzie to 8 dni. Mediana jest tu naturalną miarą, bo średniej z danych cenzurowanych nie da się wprost policzyć (o wyborze miary położenia piszemy we wpisie średnia, mediana czy dominanta). Jeśli do końca obserwacji krzywa nie zejdzie poniżej 0,5, piszesz, że mediana nie została osiągnięta. Oprócz mediany raportuje się prawdopodobieństwo bez zdarzenia w wybranych punktach czasu, np. po 14 i 28 dniach, z przedziałami ufności. Pod wykresem dobrze jest podać tabelę liczby osób w grupie ryzyka, bo prawy koniec krzywej opiera się zwykle na niewielu osobach i jest mało precyzyjny.

Test log-rank: porównanie krzywych

Test log-rank sprawdza, czy krzywe przeżycia dwóch lub więcej grup są takie same (H₀). W każdym momencie zdarzenia porównuje liczbę zdarzeń obserwowanych w grupie (O) z liczbą oczekiwaną (E), gdyby ryzyko w grupach było jednakowe, a następnie sumuje te różnice po całym czasie obserwacji (Bland i Altman, 2004). Statystyka ma rozkład chi-kwadrat z liczbą stopni swobody równą liczbie grup minus 1.

Test ma największą moc, gdy hazardy są proporcjonalne, czyli jedna grupa ma przez cały czas podobnie wyższe ryzyko. Gdy krzywe się krzyżują, log-rank może nie wykryć różnicy, choć grupy różnią się wyraźnie, i wtedy rozważa się testy ważone albo porównanie ograniczonego średniego czasu przeżycia (RMST). Test nie mówi też, jak duża jest różnica; do tego służy iloraz hazardów z regresji Coxa.

Analiza przeżycia: przykład z pielęgniarstwa

Przykładowe dane: 120 pacjentów leżących z grupy ryzyka odleżyn obserwowano przez maksymalnie 28 dni. Połowa leżała na materacu zmiennociśnieniowym, połowa na standardowym. Zdarzeniem było pojawienie się odleżyny co najmniej 1. stopnia, a obserwację cenzurowano przy wypisie lub po 28 dniach. Zebrano też wiek i wynik w skali Bradena (niższy wynik oznacza wyższe ryzyko odleżyn).

Test log-rank: χ²(1) = 5,53, p = 0,019. Na materacu standardowym odleżyn było więcej, niż oczekiwano przy równym ryzyku (O > E), a na zmiennociśnieniowym mniej. Po 28 dniach bez odleżyny pozostawało 47% pacjentów na materacu zmiennociśnieniowym i 28% na standardowym. Różnica między krzywymi narasta z czasem: po tygodniu wynosi 7 punktów procentowych, po trzech tygodniach już 23. Taki obraz jest typowy dla interwencji profilaktycznych, których efekt kumuluje się w kolejnych dniach, więc opisz go słowami, a nie tylko podaj p. Górnej granicy przedziału ufności dla mediany w drugiej grupie nie da się oszacować, bo krzywa schodzi niewiele poniżej 0,5 dopiero pod koniec obserwacji; tak to zapisujesz, zamiast wpisywać dowolną liczbę. O tym, jak czytać przedziały ufności, piszemy we wpisie przedział ufności: jak go interpretować.

Regresja Coxa w zarysie

Model proporcjonalnych hazardów Coxa (Cox, 1972) to odpowiednik regresji dla danych o czasie do zdarzenia. Pozwala ocenić wpływ kilku zmiennych naraz i podaje iloraz hazardów (HR). HR = 1 oznacza brak różnicy, HR < 1 niższe chwilowe ryzyko zdarzenia, HR > 1 wyższe. Model nie zakłada konkretnego kształtu krzywej przeżycia, ale zakłada, że stosunek hazardów między grupami jest stały w czasie.

Po uwzględnieniu wieku i wyniku w skali Bradena hazard odleżyny u pacjentów na materacu zmiennociśnieniowym był o 47% niższy niż na standardowym (HR = 0,53). Każdy dodatkowy punkt w skali Bradena wiązał się z hazardem niższym o 23%, a wiek nie miał istotnego związku. Bez zmiennych kontrolnych HR dla materaca wynosi 0,56 [0,35; 0,91], więc wynik jest stabilny.

Założenie proporcjonalności sprawdza się resztami Schoenfelda; dla zmiennej „materac” korelacja reszt z czasem była nieistotna (p = 0,72), co nie wskazuje na naruszenie. Przy liczbie zmiennych w modelu kieruj się liczbą zdarzeń, a nie osób: popularna orientacyjna reguła mówi o około 10 zdarzeniach na jedną zmienną. Tu 69 odleżyn przy 3 zmiennych daje wyraźny zapas.

Zdarzenia konkurencyjne i wielkość próby

W badaniach na oddziałach często występuje zdarzenie, które uniemożliwia wystąpienie badanego, np. zgon pacjenta przed powstaniem odleżyny. Jeśli takie przypadki są nieliczne, zwykle traktuje się je jako obserwacje cenzurowane i opisuje w ograniczeniach. Gdy jest ich dużo, krzywa Kaplana-Meiera zawyża skumulowane ryzyko badanego zdarzenia i stosuje się metody ryzyk konkurencyjnych (funkcja skumulowanej częstości, model Finea-Graya), a wybór metody lepiej skonsultować ze statystykiem.

Moc analizy przeżycia zależy od liczby zdarzeń, a nie od liczby osób. Sto osób, z których zdarzenie miało pięć, to bardzo mało informacji. Planując badanie, oszacuj, u ilu osób zdarzenie wystąpi w czasie obserwacji, i dopiero na tej podstawie licz potrzebną próbę.

Analiza przeżycia w SPSS i R

• SPSS: Analyze > Survival > Kaplan-Meier. Jako Time wskaż czas, jako Status zmienną zdarzenia z kodem 1 w polu Define Event, a jako Factor grupę. W Compare Factor zaznacz Log rank, w Options wykres Survival. Regresję znajdziesz w Analyze > Survival > Cox Regression.
• R: pakiet survival, funkcje survfit(Surv(czas, zdarzenie) ~ grupa), survdiff() dla testu log-rank i coxph() dla regresji Coxa; proporcjonalność hazardów sprawdza cox.zph().

Jak zapisać wyniki w APA 7

Czas do wystąpienia odleżyny analizowano metodą Kaplana-Meiera, a krzywe porównano testem log-rank. Mediana czasu do odleżyny wynosiła 14 dni (95% CI [9; 18]) dla materaca standardowego i 27 dni (95% CI [16; nieoszacowana]) dla materaca zmiennociśnieniowego; różnica była istotna, χ²(1) = 5,53, p = 0,019. W modelu proporcjonalnych hazardów Coxa, uwzględniającym wiek i wynik w skali Bradena, materac zmiennociśnieniowy wiązał się z niższym hazardem odleżyny, HR = 0,53, 95% CI [0,33; 0,86], p = 0,011.

Do tekstu dołącz wykres Kaplana-Meiera z zaznaczonymi obserwacjami cenzurowanymi i tabelą liczby pacjentów w grupie ryzyka pod osią czasu. W metodach opisz, co było zdarzeniem, od kiedy liczono czas i kiedy cenzurowano obserwacje. Podaj też liczbę zdarzeń i obserwacji cenzurowanych w każdej grupie, bo bez nich czytelnik nie oceni, na ilu przypadkach opiera się krzywa. Jeśli sprawdzałeś proporcjonalność hazardów, napisz jak i z jakim wynikiem.

Porównanie z pokrewnymi metodami

Typowe błędy

• Usuwanie osób cenzurowanych albo traktowanie końca obserwacji jak zdarzenia.
• Liczenie średniego czasu przeżycia ze wszystkich osób, jakby cenzurowania nie było.
• Brak definicji zdarzenia i punktu startu.
• Interpretowanie prawego końca krzywej, gdy w grupie ryzyka zostało kilka osób.
• Test log-rank przy wyraźnie krzyżujących się krzywych bez komentarza.
• Raportowanie HR bez przedziału ufności i bez sprawdzenia proporcjonalności hazardów.

Analiza przeżycia z pomocą statystyka

Analiza przeżycia należy do ścieżki „Statystyk indywidualnie”: w kreatorze wybierasz opcję Statystyk, opisujesz zdarzenie, sposób obserwacji i zmienne, a wycena jest bezpłatna. Analizę liczy statystyk ręcznie, a sposób kodowania czasu i cenzurowania ustalasz z nim przez czat w panelu. Więcej o typowych analizach w pracach z tej dziedziny przeczytasz na stronie statystyka do pracy z pielęgniarstwa.

Najczęstsze pytania

Co to są dane cenzurowane?

To obserwacje, w których do końca obserwacji nie wystąpiło badane zdarzenie, np. pacjent został wypisany bez odleżyny albo badanie się skończyło. Wiadomo tylko, że zdarzenie nie nastąpiło do pewnego czasu. Takich osób nie usuwa się z analizy.

Jak odczytać medianę z krzywej Kaplana-Meiera?

Mediana to najkrótszy czas, w którym krzywa przeżycia spada do 0,5 lub niżej, czyli połowa osób miała już zdarzenie. Jeśli krzywa nie zejdzie do 0,5 przed końcem obserwacji, mediana nie została osiągnięta i tak to raportujesz.

Co mierzy test log-rank?

Porównuje całe krzywe przeżycia grup, zestawiając zdarzenia obserwowane z oczekiwanymi przy jednakowym ryzyku. Wynik podaje się jako chi-kwadrat z liczbą stopni swobody równą liczbie grup minus 1. Test nie mówi o wielkości różnicy.

Jak interpretować iloraz hazardów w regresji Coxa?

HR = 0,53 oznacza, że w danej chwili ryzyko zdarzenia jest o 47% niższe niż w grupie odniesienia, przy stałych pozostałych zmiennych. HR powyżej 1 oznacza ryzyko wyższe. Zawsze podawaj go z 95% przedziałem ufności.

W jakim programie zrobić analizę Kaplana-Meiera?

W SPSS jest procedura Analyze, Survival, Kaplan-Meier oraz Cox Regression. Bezpłatnie policzysz ją w R (pakiet survival), a z programów okienkowych na przykład w jamovi po doinstalowaniu modułu do analizy przeżycia.